院长谈｜吴永忠：肺癌脑转移放疗加治疗方案的优化

肺癌脑转移以及其他肿瘤脑转移日益增多，原因是人口老龄化等导致肿瘤总体发病率升高，肿瘤治疗技术进步肿瘤生存期逐步延长，以及诊断技术的提高脑转移病灶检出率提高。脑转移逐渐增多，应该加强重视。

部分人士认为，肺癌脑转移患者的生存时间较短，治疗效果较短，甚至一些人会放弃再治疗。研究显示，肺癌脑转移患者自然生存期为4周，经过治疗干预后生存时间会延长，因此肺癌脑转移应该积极进行治疗。

治疗手段

肺癌脑转移的治疗手段包括放疗、化疗、手术、靶向治疗和免疫治疗等，以及这些治疗手段的联合应用。

肺癌脑转移进行手术治疗时需要一些前提条件，如寡转移肿瘤，位置在表浅部位，手术易到达，应用激素有不良反应或禁忌者，或小脑部位较大转移灶（直径＞2cm）。手术治疗能有效缓解占位明显的大肿块伴大片水肿，而且可以获取组织学标本，进行分子分型诊断。

放疗适用于寡转移肿瘤，手术难以到达的部位，如脑干等，并且肿块≤3cm且占位效应轻（中线移位＜1cm）。对于伴颅内高压者应用甘露醇和激素同时进行放疗，地塞米松及甘露醇反应良好者立体定向放疗（SRS）的效果较好。对于晚期多发转移患者，则需要进行全脑放疗（WBRT），可以作为手术或SRS的补充治疗。

肺癌脑转移更多的是进行联合治疗，如对于表浅肿瘤，在手术后进行WBRT。手术+WBRT的联合模式优于单纯WBRT或单纯手术。

对于单发脑转移，特别是KPS≥70分时，SRS+WBRT联合治疗可以提高局部控制率和总生存率。对于多发脑转移，联合治疗可改善肿瘤局部控制和维持患者功能。

放疗加治疗方案的优化

由于血脑屏障的障碍，以前的化疗药物很难应用到脑转移治疗中，因此放疗加化疗的联合治疗肺癌脑转移便受到很大限制。2010年以前的研究显示，放疗加化疗的OS为3.2-7.1个月。

现在，由于化疗药物的发展以及放疗技术的进步，治疗中越来越多地采用放化疗联合。一项单臂研究中，对NSCLC未区分腺癌或鳞癌的患者进行2周期以上化疗加WBRT序贯治疗。结果显示，患者中位PFS为4个月，中位OS为7.4个月。另一项单臂研究采用WBRT加6周期同步化疗，化疗采用顺铂加培美曲塞，结果显示，中位PFS为10.6个月，中位OS为12.6个月。这两项研究相比，6个周期化疗的效果更好。

一项研究对比了放疗加化疗与单纯化疗的效果，三组患者分别进行单纯化疗、WBRT后化疗或SRS后化疗，结果显示，三组患者的OS无差异，但是在腺癌中，SRS后化疗的效果优于其他两组。

化疗药物除了顺铂、培美曲塞，还有卡铂、替加氟等，但是研究显示，这些药物对患者没有生存获益。

相比于以前的3.2-7.1个月，到2014年放疗加化疗治疗脑转移的OS为5.3-10个月。目前认为脑转移血脑屏障已被破坏，培美曲塞等新药化疗疗效有所提高。

一项研究比较了WBRT同步加2周期TMZ与单纯WBRT，结果显示，单纯WBRT的90天脑转移PFS为54%，联合治疗为72%；单纯WBRT的脑转移死亡率为69%，联合治疗为41%。可以看出，联合治疗可以提高局部控制率。

另一研究比较了WBRT同步加6周期TMZ与单纯WBRT，结果联合组ORR为96%，优于单纯WBRT的67%。还有研究比较了WBRT同步加不同剂量TMZ（第1/3/5周给药，2/4/6周不给药）与单纯WBRT，联合治疗的客观反应率提高，但不改善生存。因此，吴教授建议采用WBRT同步加6周期TMZ，也可采用WBRT同步交替给药TMZ。

放疗联合分子靶向治疗在肺癌脑转移中应用较多。在脑转移治疗中，大部分药物和蛋白质分子结构过大，一般无法通过血脑屏障。研究显示，用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂，厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中聚集。对比一代TKI药物，厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼。因此，如果选择一代TKI药物，则优先选择厄洛替尼。

WBRT加厄洛替尼

一项随机对照研究纳入80例多发脑转移患者，仅1例EGFR突变，对比了WBRT加厄洛替尼与WBRT加安慰剂。结果显示两组PFS和OS都没有差别。另有研究中纳入较多突变患者，结果显示，EGFR突变阳性患者OS为19.1个月，明显优于阴性患者的9.3个月。

WBRT加吉非替尼

一项研究将90例肺腺癌脑转移患者随机分为吉非替尼和吉非替尼加WBRT各45例。结果显示，WBRT加吉非替尼的中位PFS为6.1个月，中位OS为18.1个月。虽然吉非替尼透过血脑屏障的效果不如厄洛替尼，但是治疗肺癌脑转移也有一定效果。

对放疗联合分子靶向治疗的研究进行荟萃分析，显示进行治疗时应该先进行基因检测，存在EGFR突变的患者采用放疗联合分子靶向治疗。

一代TKI耐药后，理论上可以采用二代TKI，如阿法替尼。阿法替尼是过渡性药物，因此很快就进入第三代TKI。阿法替尼透过血脑屏障的能力较低，治疗效果较差。

AZD9291

动物实验证实，药物AZD9291在脑组织中分布较吉非替尼、CO-1686、阿法替尼更高。AZD9291穿透血脑屏障的能力更强。2015年ESMO大会发布一项研究结果，AZD9291在总体人群中ORR为66%，PFS为9.7个月，在脑转移患者中ORR为62%，PFS为8.0个月。2016年ASCO一项台湾的BLOOM I期研究中，采用AZD9291治疗脑膜转移患者，结果显示出较好疗效。

AZD3759

AZD3759在脑转移动物模型中有显著抑瘤效果，示踪剂标记后在脑部有较高浓度。2016ASCO上发布AZD3759治疗脑转移和脑膜转移NSCLC的I期研究，结果令人鼓舞，甚至有PR患者3例。

一代药物克唑替尼透过血脑屏障的浓度较低。一项单臂研究显示，克唑替尼治疗颅内转移时，首程治疗的DCR为56%，二线治疗为62%，表明颅内转移患者在既往治疗后采用克唑替尼治疗的效果更好。

二代药物阿雷替尼透过血脑屏障的效果较好。一项研究纳入NSCLC脑转移21例患者，口服阿雷替尼，结果显示阿雷替尼对颅内病灶的有效率为52%，CR为6例，PR为5例，SD为8例。因此，对于有ALK基因融合的肺癌脑转移患者，阿雷替尼具有较好效果。

一项小样本研究对比了先放疗后靶向与先靶向后放疗的效果，结果显示，先放疗的颅内进展时间、OS都优于先靶向治疗；尤其是对寡转移患者，先SRS后化疗的OS为58.4个月，先WBRT的OS为29.9个月，而先靶向治疗的OS为19.4个月。因此应该先放疗。

放疗与免疫治疗的联合也是热点，与靶向治疗相似，放疗联合免疫治疗时，应该先放疗或同步进行。

将Checkmate017、067、057研究中肺癌脑转移患者的数据进行分析，结果显示Nivolumab治疗后33%脑转移灶稳定或缩小，但是生存时间方面，Nivolumab治疗没有比多西他赛让患者总生存时间明显延长。

研究显示，PD-1抗体Pembrolizumab的效果优于Nivolumab。吴教授建议，治疗肺癌脑转移时优先选择Pembrolizumab。

未完待续！

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